晚期肿瘤患者有救了,但一针370万人民币

发布者:炸酱面 | 2024-02-21 15:53:56 | 来源:医学界

【星网专讯】

重磅喜讯!中国成功研发超级TIL疗法,晚期癌症患者有救了- 知乎

  免疫细胞疗法首次用于实体瘤治疗,未来可能会改变大多数侵袭性和晚期肿瘤的治疗方式。

  当地时间2月16日,全球抗肿瘤研发赛道再次迎来高光时刻,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准生物医药公司Iovance Biotherapeutics旗下产品lifileucel(LN-144),用于治疗已尝试过其他疗法,耐药或失败的晚期黑色素瘤患者。

  业内评价,lifileucel的获批是肿瘤治疗史中的又一里程碑,未来可能会改变大多数侵袭性和晚期肿瘤的治疗方式。

  作为全球首个获批的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法,lifileucel也是免疫细胞疗法第一次获批用于抗击实体瘤。TIL疗法的应用前景远不止恶性黑色素瘤,“肺癌、头颈癌、结肠癌、膀胱癌…….TIL疗法的发展和迭代将在癌症治疗中发挥重要作用。”美国莫菲特癌症中心首席执行官Patrick Hwu博士称。

  “在各类细胞疗法纷纷折戟实体瘤治疗的情况下,lifileucel的获批起到了风向标作用,代表了实体瘤治疗的全新可能。”河南省肿瘤医院免疫治疗科主任高全立教授告诉“医学界”,他长期从事TIL疗法的临床科研工作,“但目前TIL产品的制备和给药过程还较为复杂,价格也限制了其在全球的可及性,包括治疗过程中的副作用问题,还有不少难点有待攻克。”

  根据披露,在不考虑医保和其他优惠措施的情况下,目前lifileucel的标价为515000美元。

  挽救“无药可治”的人群

  黑色素瘤(恶性)是一种致命性的癌症,根据统计,全球每年约有32.5万新发黑色素瘤患者,其中约有5.7万人因病死亡。中国每年约有2万人确诊,大多数患者发现时已处于中晚期。同时发病率仍在逐年增加,年增长率约为3%-5%。

  高全立向“医学界”介绍,早期黑色素瘤可采取手术切除,绝大多数可以治愈。如果发展到中晚期,主流的治疗方式是免疫治疗,如PD-1抑制剂,或靶向治疗。“但其中有接近60%的人因不敏感、耐药等问题治疗无效,对于这些患者,目前毫无办法。”

  而TIL疗法,针对的正是这一类“无药可治”的人群。类似于CAR-T治疗,TIL也属于一次性的细胞治疗方式,通过提取自体肿瘤内的免疫细胞,体外扩增后再回输给患者,以实现抗肿瘤功效。

  早在2023年5月30日,基于lifileucel优异的临床试验数据,美国FDA授予其优先审评权。此次正式获批是基于II期临床试验(C-144-01 )结果,入组患者为不可切除或转移性黑色素瘤成年患者,此前均已接受过PD-1等免疫治疗。

  数据显示,在完成规定剂量给药的73人中,客观缓解率(ORR)达到31.5%,即23人肿瘤缩小至少达到30%以上,其中3名患者(4.1%)实现完全缓解。在18.6 个月的随访期间,43.5%的应答者病情缓解超过一年。

  另一项涵盖153名患者的汇总分析显示,所有患者的中位总生存期 (OS) 为 13.9 个月,其中接近一半生存超过3年。

  “这个数据非常惊艳。”高全立表示,“入组的都是‘最晚期’的患者,即便是当下火热的PD-1疗法,客观缓解率也就约30%。而在PD-1抑制剂治疗失败后,此前这类患者的预估存活时间不会超过1年。”

  但值得注意的是,高全立表示,此次临床试验是针对欧美人群,多为阳光损伤型黑色素瘤,即瘤体长在皮肤组织表面。根据统计,在美国皮肤型黑色素瘤的占比达到91.2%。

  “而在中国的黑色素瘤患者中,皮肤型只有不到1/3,其他多为黏膜型和肢端型黑色素瘤。既往研究表明,黏膜型和肢端型患者对免疫治疗的敏感性不佳。”高全立表示,TIL疗法能否在这类患者中复制相同结果,目前还缺乏数据,有待观察。

  “总体来看,TIL疗法的前景令人期待。除了黑色素瘤,相关产品此前在晚期肺癌、乳腺癌、宫颈癌等中均披露了亮眼数据。”高全立表示,“TIL疗法的研发历时数十年,终于有第一个产品获批,疗效还如此‘神奇’,这是lifileucel能引起业内轰动的重要原因。”

  36年磨一剑

  如果说CAR-T疗法的出现改变了血液瘤的治疗格局,那TIL疗法则填补了免疫细胞疗法在实体瘤领域的空白。

  TIL和CAR-T同属于个性化定制的细胞疗法,差别在于,CAR-T疗法提取的是肿瘤患者血液中的免疫T细胞,再进行基因工程改造,使其能识别和攻击癌细胞,随后经体外扩增并输回给患者。

  而TIL疗法则直接在患者肿瘤内分离出浸润淋巴细胞,无需改造,这类细胞群本身就含有大量天然的、针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞,抗肿瘤靶点多,预估杀伤力也更强。

  1988年,TIL疗法发明者、美国国家癌症研究所Steven Rosenberg博士和团队在《新英格兰医学杂志》上首次报道了用其治疗黑色素瘤患者,并披露了初步阳性结果。TIL疗法随之进入学界视野,并陆续在不同癌种中展现出优异的临床试验数据。

  但在近36年后才问世首个产品,归结原因,高全立对“医学界”分析,一方面,最初学界并不看好肿瘤免疫疗法的前景,此外,TIL疗法需要获取患者的肿瘤组织,特别是对于非体表的癌症,“可以想象,一个晚期癌症患者,你和他说要做临床研究,得再开一次刀切一块肿瘤组织,大多数人很难接受这种试验方式,相比其他疗法,TIL疗法的临床试验较难开展。”

  即便成功获取患者肿瘤组织,TIL制备时间也相对较长,并有三成左右的患者无法成功培养出TIL,试验成本高,预期售价昂贵,也成为了限制其在临床中广泛应用的最大障碍。

  一直到2014年PD-1抑制剂、2017年CAR-T横空出世,肿瘤免疫学学科飞速发展,美国FDA相继批准多款肿瘤免疫疗法,再次点燃了学界和产业界对免疫细胞治疗的关注。

  2016年,TIL疗法迎来了高光时刻,在由Rosenberg教授负责的TIL疗法临床试验中,一名晚期KRAS突变结直肠癌患者肺部的7个转移病灶全部消退,这一结果震惊了肿瘤界。

  2017年《肿瘤学年鉴》报道,6例晚期转移性卵巢癌患者经TIL治疗后,5人病灶缩小;2019年《临床肿瘤学杂志》报道,TIL疗法在27名复发或转移性宫颈癌患者中客观缓解率达44%,1人完全缓解,11人疗效长期维持;2021年《自然·医学》报道,TIL疗法联用PD-1抑制剂,13名晚期非小细胞肺癌患者中11人肿瘤负荷降低,2人在1年半后实现完全缓解。

  目前,全球至少有75条TIL疗法研发管线在推进之中。但尽管接连取得不俗战绩,业内仍预测,TIL 疗法可能还需要数年时间,才能被批准用于其他类型的癌症。

  “将数十亿个细胞重新输回体内,并非完全没有风险。”美国癌症协会首席科学家William Dahut近日在接受采访时称,“人免疫系统可能会遭受细胞因子风暴,从而导致类似流感的症状、低血压和器官损伤。 ”

  高全立则对“医学界”补充道,一般情况下,在TIL回输人体后,医生需要对患者辅以化疗,并进行白介素-2伴随用药,“目的是为了抑制人体免疫系统,促进TIL体内扩增,这可能会带来一定的副作用隐患。”根据FDA的说明,与lifileucel相关的常见副作用包括心率异常、液体积聚、皮疹、脱发和呼吸急促。

  此外,目前TIL疗法的效果不一,在同一批临床试验入组患者中,一部分人疗效优异,也有一部分患者毫无响应,“这有可能是因为从某类患者肿瘤中提取的TIL,本身就不能杀伤癌细胞,也有可能受个体肿瘤微环境差异的影响。相关机制还有待进一步研究。”高全立说。

  更大的挑战在于难以规模化生产。目前TIL疗法均需个体化定制,涉及多道工序,单人治疗制备周期在一个月以上,期间还存在各类不确定因素。在这一问题得到解决之前,TIL的成本和售价仍将居高不下。

  “鉴于晚期黑色素瘤患者群的临床需求未得到满足,我们很自豪能为他们提供个性化的一次性治疗选择。”lifileucel获批后,Iovance临时首席执行官Frederick Vogt称,“我们还在推进研发工作,以满足更多的医疗需求,使这种新型细胞疗法能够惠及更多类型的癌症患者。”

  本土团队进展如何?

  据不完全统计,包括卡替医疗、君赛生物、沙砾生物、劲风生物、西比曼生物等,众多本土企业同样接连布局TIL疗法赛道,并在免疫细胞群筛选、体外体内扩增、基因改造、载体设计等环节搭建了自主创新平台,以期进一步提升TIL疗法的稳定性、有效性和可及性。截至目前,已有6款本土TIL产品获中国国家药监局IND批准。

  高全立团队也进一步开发了液体TIL(L-TIL),并与相关产业方合作推进研发。据介绍,在累计治疗的超30名晚期癌症患者中,一例伴有脑转移的肾癌患者,脑部肿瘤在治疗后明显缩小;两例晚期黑色素瘤患者达到客观缓解,其中一例已无瘤生存近五年,实现临床治愈。

  “根据既往文献,血液中也存在一部分从肿瘤组织中释放出的TIL。无需开刀,我们直接通过患者外周血提取并扩增制备TIL,解决了传统TIL疗法取材困难的限制。”高全立表示。相关研究发布后,美国约翰霍普金斯大学Ladle教授评价称,“虽然仍需进一步证明L-TIL疗法的疗效,但这一技术极大解决了TIL疗法在临床应用中的一大障碍。”

  调研报告显示,自2017年首款CAR-T疗法问世起,全球肿瘤免疫细胞治疗产品市场迅速增长,2018年至2021年年均增长率为87.7%,预计到2028年这一市场规模将达到359亿美元。在中国,2030年肿瘤免疫细胞治疗产品市场预计将增长至945亿元。

  “10多年前,恶性黑色素瘤患者的预期存活时间平均为1年。随着免疫疗法接连问世,目前5年存活率已经超过50%,是极为了不起的成就。”高全立说。此外,抗体药物偶联物(ADC)、肿瘤新抗原疫苗、核素靶向治疗(RDC)……肿瘤创新疗法多点开花,捷报频出,尤其是针对乳腺癌的治疗,业内已有乐观情绪称,乳腺癌即将进入“慢病时代”。

  对于本土科研力量,高全立表示,本土团队在技术环节上追赶迅速,“我们的学习能力很强,这几年国家也鼓励生物医药创新。但最终要实现‘弯道超车’,就不能仅仅局限于模仿,比如对于TIL疗法,需要在包括免疫学在内的基础学科领域沉淀、做出突破,才能真正做出一款‘革命性’产品。”

  至于频频引发热议的创新药“天价”,高全立则认为,除了在产学研领域不断推进研究,通过改良各类技术手段等以进一步降低成本,包括医保在内的各类支撑政策也至关重要,“临床创新不仅仅是科学突破,有时候政策的突破更为重要。产学研和政策需要紧密配合,做出一体化的顶层设计,才能使前沿疗法最终惠及多数患者。”高全立说。